何朗教授：抗血管生成小分子TKI藥物多靶點調控改善免疫微環(huán)境，聯合治療可“1+1>2”協同增效
何朗 教授
腫瘤學博士、教授、主任醫(yī)師、碩士研究生導師
成都市第五人民醫(yī)院/成都中醫(yī)藥大學附屬第五人民醫(yī)院腫瘤科主任
四川省第十二批學術技術帶頭人后備人選
四川省衛(wèi)健委第十三批學術技術帶頭人
中國老年學和老年醫(yī)學學會腫瘤康復分會常委
中國老年保健醫(yī)學研究會腫瘤放療專委會常委
中國抗癌協會腫瘤標志專委會委員
中國康復技術轉化發(fā)展促進會西南腫瘤防治學組副組長
成都市抗癌協會腫瘤靶向與免疫治療專委會主任委員
四川省醫(yī)學傳播學會癌癥防治分會副會長
四川省腫瘤學會腫瘤心理與健康管理專委會副主任委員
四川省中醫(yī)藥信息學會精準醫(yī)療專委會副主任委員
四川省醫(yī)師協會藥物臨床試驗研究者分會常委
西部放療協會胸部腫瘤專委會常委
《Cancer Cell Research》、 《中華腫瘤防治雜志》、《西部醫(yī)學》、《川北醫(yī)學院學報》編委
隨著精準治療時代的到來，真實世界的研究提示單一治療手段并沒有達到滿意的效果，眾多聯合治療模式成為當前研究和治療的關注方向，如何通過不同治療手段之間的聯合，實現患者更好獲益變得尤為重要，“局部+全身”的聯合治療模式亦成熱點。局部治療可有效改善腫瘤局部免疫微環(huán)境，促使更多腫瘤抗原及免疫因子釋放，再聯合全身藥物治療可發(fā)揮“1+1>2”的效果，將免疫荒漠型冷腫瘤轉變?yōu)槊庖邇?yōu)勢型熱腫瘤。瑞戈非尼、呋喹替尼等這一大類抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）可使腫瘤血管正?；?，改善腫瘤細胞乏氧，改變腫瘤微環(huán)境免疫細胞數量，下調免疫抑制因子表達增強抗腫瘤免疫作用，還可通過抑制CSF-1R耗竭TAM，從而改善免疫檢查點抑制劑的治療療效；放療、介入、消融等局部治療，可局部有效摧毀腫瘤細胞，改變腫瘤局部微環(huán)境，促進更多腫瘤抗原釋放，進一步重塑腫瘤微環(huán)境。抗血管生成小分子TKI藥物及放療、介入、消融等局部治療與免疫治療的聯合，或可成為其優(yōu)選治療方案。但需注意的是，聯合治療模式不可避免毒副反應會明顯增加，因此，未來仍需不斷探索最佳聯合治療模式，在疾病不同治療時機，不同順序，針對性選擇不同聯合治療方案以提高治療療效。
微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型結直腸癌對免疫治療不敏感，而微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）型則是免疫治療優(yōu)勢人群。既往指南中并未推薦MSS型患者采用免疫治療，但隨著近年來大量基礎研究和臨床試驗的發(fā)展，顯示MSS型患者可從抗血管生成TKI藥物聯合免疫治療中獲益，也為眾多MSS型患者帶來了新的希望。得益于前期REGONIVO研究結果，國內也掀起了抗血管生成小分子TKI藥物聯合免疫治療的研究熱潮，MSS型本為腸癌患者預后不良因素，長期以來尚無有效治療手段，也期待這一聯合模式能實現新突破，并可通過有效生物標志物篩選優(yōu)勢獲益人群，為MSS型患者提供新選擇。
腫瘤發(fā)生發(fā)展為多驅動基因共同作用，抗血管生成小分子TKI藥物可同時作用于 VEGFR 、 TIE2 、 CSF1R 、KIT等多個靶點，發(fā)揮調節(jié)腫瘤微環(huán)境作用，從機制而言，可發(fā)揮更好臨床療效，但仍需更多聯合治療使其獲益最大化。今年ASCO會議相關研究結果顯示，肝動脈灌注化療（HAIC）聯合瑞戈非尼治療結直腸癌肝轉移患者，中位總生存期（mOS）達22.2個月；信迪利單抗聯合瑞戈非尼治療24例MSS型轉移性結直腸癌(CRC)患者，客觀緩解率（ORR）達33%，疾病控制率（DCR）73.3%，無進展生存期（PFS）達4.2個月；而信迪利單抗聯合呋喹替尼在治療MSS型晚期CRC的Ib期劑量遞增和劑量擴展研究中，初步提示44例受試者的ORR達到22.7%，其中5mg 間歇給藥組ORR為27.3%，3mg連續(xù)給藥組ORR為18.2%。所有44例受試者基于KM法估計的中位PFS為5.6 (95% CI:4.3-7.5)個月，其中5mg間歇給藥組的PFS達到6.9 (95% CI: 5.4-8.3)個月， 3mg連續(xù)給藥組的PFS為4.2(95% CI:2.9-9.5)個月，其聯合療法的整體安全性可控。期待未來探索發(fā)現更多高效低毒的聯合治療模式以更好滿足患者需求。
宋麗杰教授：多指標可更精準評估換藥時機，靶免聯合成為MSS型腸癌患者新選擇
宋麗杰 教授
鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤內科主任醫(yī)師
教授 、碩士研究生導師
復旦大學腫瘤學博士
美國MD ANDERSON 臨床腫瘤中心 高級訪問學者
CSCO神經內分泌腫瘤專家委員會 委員
中國醫(yī)促會 CNETS專業(yè)委員會 常務委員
中國醫(yī)促會CNETS專業(yè)委員會河南省地方學組 組長
中國醫(yī)師協會外科醫(yī)師分會MDT專委會 青年委員
河南省神經內分泌腫瘤診療聯盟 主席
河南省抗癌協會NETS專業(yè)委員會 副主任委員
河南省抗癌協會NETS專業(yè)委員會青委會 主任委員
河南省老年學會腫瘤專業(yè)青委會 副主任委員
河南省抗癌協會胰腺癌專業(yè)委員會 常務委員
河南省腫瘤臨床精準診斷與治療專業(yè)委員會 常務委員
晚期結直腸癌二線治療轉三線治療，臨床上更換方案的標準仍以影像學評估為主，但不能單獨依靠影像學檢查作為唯一標準，還應結合患者實際臨床表現，病情惡化程度及實驗室檢查結果等因素綜合考慮，全面評估使結果更準確。對于一些癥狀明顯惡化，但影像學和癌胚抗原（CEA）等腫瘤標志物未出現明顯變化的患者，也可考慮更換三線治療。相關研究顯示，患者總生存期（OS）與應用的治療藥物數量和線數有關，接受6種以上藥物治療的患者，OS最長可達30個月以上，因此，“當換則換” 理念或可實現更可觀獲益。
中國95%左右結直腸癌為MSS型，MSS型和MSI-H型結直腸癌患者腫瘤免疫微環(huán)境存在差異，MSS型腸癌腫瘤微環(huán)境中血管內皮生長因子（VEGF）表達增高，可募集更多髓系來源免疫抑制細胞，M2型巨噬細胞含量增加，抑制T淋巴細胞活性，表現為“冷腫瘤”狀態(tài)，因此對免疫治療不敏感，療效也較差。反之，MSI-H型結直腸癌免疫治療療效較好，帕博利珠單抗也獲批用于MSI-H型結直腸癌的一線治療。
瑞戈非尼可通過VEGFR、TIE2、CSF1R三條通路改善腫瘤微環(huán)境，獲得臨床專家廣泛認可。既往ASCO會議也曾報道，瑞戈非尼治療后，對原有治療方案“再挑戰(zhàn)”也可得到獲益，提示瑞戈非尼在后線治療中或具有增效作用。此外。臨床實踐中發(fā)現，瑞戈非尼聯合化療相比單藥效果更好，但仍需在更大規(guī)模臨床研究中進一步驗證。更值得一提的是，對于MSS型結直腸癌患者，2020年ASCO會議報道的REGONIVO研究顯示，瑞戈非尼聯合納武利尤單抗治療，ORR可達33%，今年ASCO會議報道的瑞戈非尼聯合信迪利單抗，MSS型腸癌患者ORR達33%。隨著眾多免疫治療藥物納入醫(yī)保，免疫聯合抗血管生成藥物可為患者帶來更多控制疾病的希望，也將是未來疾病治療新的方向。
王薇教授：瑞戈非尼助力腸癌三線治療，聯合免疫可使MSS型患者獲益
王薇 教授
醫(yī)學碩士，主治醫(yī)師
新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院消化內科
從事消化道腫瘤內科臨床教學工作7年余
中共黨員
擅長消化道腫瘤內科診治
參與省級課題1項，參與校級課
既往結直腸癌三線無標準治療方案，瑞戈非尼的問世為腸癌患者三線治療提供新的選擇和希望，且藥物進入醫(yī)保后，減輕了患者經濟負擔，臨床應用也越來越多。但隨著近年來的發(fā)展，呋喹替尼、TAS-102及靶向聯合免疫治療等方案進入腸癌三線治療，使臨床疾病治療中有了更多可用武器，也可根據患者體力狀態(tài)、藥物療效及不良反應綜合考慮，選擇合適治療方案。
REGOTORI為Ib/II 期臨床研究，結果顯示，瑞戈非尼聯合特瑞普利單抗治療難治性晚期結直腸癌患者，ORR可達15.2%；REGONIVO為Ⅰb期臨床研究，結果表明瑞戈非尼聯合納武利尤單抗在MSS型晚期結直腸癌患者中ORR達36%，由于臨床中多為MSS腸癌患者，因此更傾向選擇抗血管生成聯合免疫治療。前期臨床工作中遇到一例患者，通過瑞戈非尼聯合納武利尤單抗治療，PFS達8月余，且生活質量良好。此外，在食管癌等腫瘤患者的免疫治療中，PD-L1表達等生物標志物也可用于獲益人群篩選，期待未來腸癌中也可發(fā)現新的標志物，使免疫治療可惠及更多患者。
換藥治療時機需結合患者具體情況選擇，通常以影像檢查為主，腫瘤標志物及患者體力狀態(tài)也可為換藥提供參考。如果患者基因檢測結果提示存在明顯靶標，如MSI-H，可根據靶標選擇有效治療藥物；若基因檢測未提示潛在治療獲益靶點，且影像學評估尚未顯示疾病進展，患者既往也存在治療后耐藥情況，通常情況下，會繼續(xù)前線方案治療。
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