何朗教授：抗血管生成小分子TKI藥物多靶點(diǎn)調(diào)控改善免疫微環(huán)境，聯(lián)合治療可“1+1>2”協(xié)同增效
何朗 教授
腫瘤學(xué)博士、教授、主任醫(yī)師、碩士研究生導(dǎo)師
成都市第五人民醫(yī)院/成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬第五人民醫(yī)院腫瘤科主任
四川省第十二批學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人后備人選
四川省衛(wèi)健委第十三批學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人
中國(guó)老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)腫瘤康復(fù)分會(huì)常委
中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)研究會(huì)腫瘤放療專委會(huì)常委
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志專委會(huì)委員
中國(guó)康復(fù)技術(shù)轉(zhuǎn)化發(fā)展促進(jìn)會(huì)西南腫瘤防治學(xué)組副組長(zhǎng)
成都市抗癌協(xié)會(huì)腫瘤靶向與免疫治療專委會(huì)主任委員
四川省醫(yī)學(xué)傳播學(xué)會(huì)癌癥防治分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)
四川省腫瘤學(xué)會(huì)腫瘤心理與健康管理專委會(huì)副主任委員
四川省中醫(yī)藥信息學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)療專委會(huì)副主任委員
四川省醫(yī)師協(xié)會(huì)藥物臨床試驗(yàn)研究者分會(huì)常委
西部放療協(xié)會(huì)胸部腫瘤專委會(huì)常委
《Cancer Cell Research》、 《中華腫瘤防治雜志》、《西部醫(yī)學(xué)》、《川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》編委
隨著精準(zhǔn)治療時(shí)代的到來(lái)，真實(shí)世界的研究提示單一治療手段并沒有達(dá)到滿意的效果，眾多聯(lián)合治療模式成為當(dāng)前研究和治療的關(guān)注方向，如何通過不同治療手段之間的聯(lián)合，實(shí)現(xiàn)患者更好獲益變得尤為重要，“局部+全身”的聯(lián)合治療模式亦成熱點(diǎn)。局部治療可有效改善腫瘤局部免疫微環(huán)境，促使更多腫瘤抗原及免疫因子釋放，再聯(lián)合全身藥物治療可發(fā)揮“1+1>2”的效果，將免疫荒漠型冷腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖邇?yōu)勢(shì)型熱腫瘤。瑞戈非尼、呋喹替尼等這一大類抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）可使腫瘤血管正?；?，改善腫瘤細(xì)胞乏氧，改變腫瘤微環(huán)境免疫細(xì)胞數(shù)量，下調(diào)免疫抑制因子表達(dá)增強(qiáng)抗腫瘤免疫作用，還可通過抑制CSF-1R耗竭TAM，從而改善免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療療效；放療、介入、消融等局部治療，可局部有效摧毀腫瘤細(xì)胞，改變腫瘤局部微環(huán)境，促進(jìn)更多腫瘤抗原釋放，進(jìn)一步重塑腫瘤微環(huán)境。抗血管生成小分子TKI藥物及放療、介入、消融等局部治療與免疫治療的聯(lián)合，或可成為其優(yōu)選治療方案。但需注意的是，聯(lián)合治療模式不可避免毒副反應(yīng)會(huì)明顯增加，因此，未來(lái)仍需不斷探索最佳聯(lián)合治療模式，在疾病不同治療時(shí)機(jī)，不同順序，針對(duì)性選擇不同聯(lián)合治療方案以提高治療療效。
微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型結(jié)直腸癌對(duì)免疫治療不敏感，而微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）型則是免疫治療優(yōu)勢(shì)人群。既往指南中并未推薦MSS型患者采用免疫治療，但隨著近年來(lái)大量基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)的發(fā)展，顯示MSS型患者可從抗血管生成TKI藥物聯(lián)合免疫治療中獲益，也為眾多MSS型患者帶來(lái)了新的希望。得益于前期REGONIVO研究結(jié)果，國(guó)內(nèi)也掀起了抗血管生成小分子TKI藥物聯(lián)合免疫治療的研究熱潮，MSS型本為腸癌患者預(yù)后不良因素，長(zhǎng)期以來(lái)尚無(wú)有效治療手段，也期待這一聯(lián)合模式能實(shí)現(xiàn)新突破，并可通過有效生物標(biāo)志物篩選優(yōu)勢(shì)獲益人群，為MSS型患者提供新選擇。
腫瘤發(fā)生發(fā)展為多驅(qū)動(dòng)基因共同作用，抗血管生成小分子TKI藥物可同時(shí)作用于 VEGFR 、 TIE2 、 CSF1R 、KIT等多個(gè)靶點(diǎn)，發(fā)揮調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境作用，從機(jī)制而言，可發(fā)揮更好臨床療效，但仍需更多聯(lián)合治療使其獲益最大化。今年ASCO會(huì)議相關(guān)研究結(jié)果顯示，肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）聯(lián)合瑞戈非尼治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，中位總生存期（mOS）達(dá)22.2個(gè)月；信迪利單抗聯(lián)合瑞戈非尼治療24例MSS型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(CRC)患者，客觀緩解率（ORR）達(dá)33%，疾病控制率（DCR）73.3%，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)4.2個(gè)月；而信迪利單抗聯(lián)合呋喹替尼在治療MSS型晚期CRC的Ib期劑量遞增和劑量擴(kuò)展研究中，初步提示44例受試者的ORR達(dá)到22.7%，其中5mg 間歇給藥組ORR為27.3%，3mg連續(xù)給藥組ORR為18.2%。所有44例受試者基于KM法估計(jì)的中位PFS為5.6 (95% CI:4.3-7.5)個(gè)月，其中5mg間歇給藥組的PFS達(dá)到6.9 (95% CI: 5.4-8.3)個(gè)月， 3mg連續(xù)給藥組的PFS為4.2(95% CI:2.9-9.5)個(gè)月，其聯(lián)合療法的整體安全性可控。期待未來(lái)探索發(fā)現(xiàn)更多高效低毒的聯(lián)合治療模式以更好滿足患者需求。
宋麗杰教授：多指標(biāo)可更精準(zhǔn)評(píng)估換藥時(shí)機(jī)，靶免聯(lián)合成為MSS型腸癌患者新選擇
宋麗杰 教授
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師
教授 、碩士研究生導(dǎo)師
復(fù)旦大學(xué)腫瘤學(xué)博士
美國(guó)MD ANDERSON 臨床腫瘤中心 高級(jí)訪問學(xué)者
CSCO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家委員會(huì) 委員
中國(guó)醫(yī)促會(huì) CNETS專業(yè)委員會(huì) 常務(wù)委員
中國(guó)醫(yī)促會(huì)CNETS專業(yè)委員會(huì)河南省地方學(xué)組 組長(zhǎng)
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)MDT專委會(huì) 青年委員
河南省神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療聯(lián)盟 主席
河南省抗癌協(xié)會(huì)NETS專業(yè)委員會(huì) 副主任委員
河南省抗癌協(xié)會(huì)NETS專業(yè)委員會(huì)青委會(huì) 主任委員
河南省老年學(xué)會(huì)腫瘤專業(yè)青委會(huì) 副主任委員
河南省抗癌協(xié)會(huì)胰腺癌專業(yè)委員會(huì) 常務(wù)委員
河南省腫瘤臨床精準(zhǔn)診斷與治療專業(yè)委員會(huì) 常務(wù)委員
晚期結(jié)直腸癌二線治療轉(zhuǎn)三線治療，臨床上更換方案的標(biāo)準(zhǔn)仍以影像學(xué)評(píng)估為主，但不能單獨(dú)依靠影像學(xué)檢查作為唯一標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)結(jié)合患者實(shí)際臨床表現(xiàn)，病情惡化程度及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等因素綜合考慮，全面評(píng)估使結(jié)果更準(zhǔn)確。對(duì)于一些癥狀明顯惡化，但影像學(xué)和癌胚抗原（CEA）等腫瘤標(biāo)志物未出現(xiàn)明顯變化的患者，也可考慮更換三線治療。相關(guān)研究顯示，患者總生存期（OS）與應(yīng)用的治療藥物數(shù)量和線數(shù)有關(guān)，接受6種以上藥物治療的患者，OS最長(zhǎng)可達(dá)30個(gè)月以上，因此，“當(dāng)換則換” 理念或可實(shí)現(xiàn)更可觀獲益。
中國(guó)95%左右結(jié)直腸癌為MSS型，MSS型和MSI-H型結(jié)直腸癌患者腫瘤免疫微環(huán)境存在差異，MSS型腸癌腫瘤微環(huán)境中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)增高，可募集更多髓系來(lái)源免疫抑制細(xì)胞，M2型巨噬細(xì)胞含量增加，抑制T淋巴細(xì)胞活性，表現(xiàn)為“冷腫瘤”狀態(tài)，因此對(duì)免疫治療不敏感，療效也較差。反之，MSI-H型結(jié)直腸癌免疫治療療效較好，帕博利珠單抗也獲批用于MSI-H型結(jié)直腸癌的一線治療。
瑞戈非尼可通過VEGFR、TIE2、CSF1R三條通路改善腫瘤微環(huán)境，獲得臨床專家廣泛認(rèn)可。既往ASCO會(huì)議也曾報(bào)道，瑞戈非尼治療后，對(duì)原有治療方案“再挑戰(zhàn)”也可得到獲益，提示瑞戈非尼在后線治療中或具有增效作用。此外。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，瑞戈非尼聯(lián)合化療相比單藥效果更好，但仍需在更大規(guī)模臨床研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。更值得一提的是，對(duì)于MSS型結(jié)直腸癌患者，2020年ASCO會(huì)議報(bào)道的REGONIVO研究顯示，瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療，ORR可達(dá)33%，今年ASCO會(huì)議報(bào)道的瑞戈非尼聯(lián)合信迪利單抗，MSS型腸癌患者ORR達(dá)33%。隨著眾多免疫治療藥物納入醫(yī)保，免疫聯(lián)合抗血管生成藥物可為患者帶來(lái)更多控制疾病的希望，也將是未來(lái)疾病治療新的方向。
王薇教授：瑞戈非尼助力腸癌三線治療，聯(lián)合免疫可使MSS型患者獲益
王薇 教授
醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師
新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科
從事消化道腫瘤內(nèi)科臨床教學(xué)工作7年余
中共黨員
擅長(zhǎng)消化道腫瘤內(nèi)科診治
參與省級(jí)課題1項(xiàng)，參與校級(jí)課
既往結(jié)直腸癌三線無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，瑞戈非尼的問世為腸癌患者三線治療提供新的選擇和希望，且藥物進(jìn)入醫(yī)保后，減輕了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，臨床應(yīng)用也越來(lái)越多。但隨著近年來(lái)的發(fā)展，呋喹替尼、TAS-102及靶向聯(lián)合免疫治療等方案進(jìn)入腸癌三線治療，使臨床疾病治療中有了更多可用武器，也可根據(jù)患者體力狀態(tài)、藥物療效及不良反應(yīng)綜合考慮，選擇合適治療方案。
REGOTORI為Ib/II 期臨床研究，結(jié)果顯示，瑞戈非尼聯(lián)合特瑞普利單抗治療難治性晚期結(jié)直腸癌患者，ORR可達(dá)15.2%；REGONIVO為Ⅰb期臨床研究，結(jié)果表明瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗在MSS型晚期結(jié)直腸癌患者中ORR達(dá)36%，由于臨床中多為MSS腸癌患者，因此更傾向選擇抗血管生成聯(lián)合免疫治療。前期臨床工作中遇到一例患者，通過瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療，PFS達(dá)8月余，且生活質(zhì)量良好。此外，在食管癌等腫瘤患者的免疫治療中，PD-L1表達(dá)等生物標(biāo)志物也可用于獲益人群篩選，期待未來(lái)腸癌中也可發(fā)現(xiàn)新的標(biāo)志物，使免疫治療可惠及更多患者。
換藥治療時(shí)機(jī)需結(jié)合患者具體情況選擇，通常以影像檢查為主，腫瘤標(biāo)志物及患者體力狀態(tài)也可為換藥提供參考。如果患者基因檢測(cè)結(jié)果提示存在明顯靶標(biāo)，如MSI-H，可根據(jù)靶標(biāo)選擇有效治療藥物；若基因檢測(cè)未提示潛在治療獲益靶點(diǎn)，且影像學(xué)評(píng)估尚未顯示疾病進(jìn)展，患者既往也存在治療后耐藥情況，通常情況下，會(huì)繼續(xù)前線方案治療。
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